裴洛西於1940年在馬里蘭州巴爾的摩（Baltimore）出生，上頭有6位哥哥，父親達勒桑卓二世（Thomas D'Alesandro Jr.）來頭不小，不僅是小羅斯福總統的摯友，還曾任5屆眾議員以及巴爾的摩市市長，家族一舉一動備受關注。裴洛西的傳記作者波維奇（Elaine Povich）就指出，裴洛西出生隔天就登上報紙頭版。

裴洛西從小看著父親如何與政治金主建立關係，耳濡目染下更學會妥善分配政治資源的技巧，也因為這層關係，讓她參與政治的機會比別人多，12歲那年她就出席民主黨全國代表大會，20歲那年則跟著父親到白宮，參加時任總統甘迺迪的就職晚宴，並留下經典合照。照片中，裴洛西梳著包頭，穿著禮服搭配長手套，露出甜美笑容，氣質神似女星奧黛麗赫本，讓一旁的甘迺迪忍不住對她燦笑。

但裴洛西並未直接踏入政壇，1963年她與商人保羅結婚後，兩人搬到西岸生活，6年內生了5個小孩，直到47歲，小孩一一大學畢業，她才參加舊金山的眾議員補選，踏入政壇，逐步建立起自己嗆辣敢言的形象。

1989年中國爆發六四天安門事件後，裴洛西於1991年訪問北京，當時還算菜鳥級眾議員的她竟當眾在天安門廣場拉布條抗議，中國高層看見布條上的「獻給為中國民主犧牲的烈士」大字後非常生氣，火速將她驅逐出境。在這之後，裴洛西從政生涯幾乎全站在中國對立面，接連對中國異議人士伸出援手、對中國人權問題表態，還有會晤達賴喇嘛，從來不怕踩到北京紅線。

裴洛西不僅對中國嗆辣，2020年間時任美國總統川普發表國情咨文，她也當眾撕毀川普講稿影本，並嗆其中沒有一頁是真話，還說這已是最客氣的做法，這次她的亞洲行要不要來台灣，就連美國總統拜登也不敢明白講，只能低調「給予建議」，由此可見，裴洛西真的是美國史上最有權力的女性。